تجزیه و تحلیل ریسک و فایده استفاده از واکسن اضطراری

استفاده از واکسن اضطراری نیاز به وزن زیادی از خطرات نامشخص و مزایای احتمالی دارد. در همه گیر COVID-19 ، تصمیماتی در مورد آنچه شواهدی برای مجاز بودن استفاده اضطراری لازم است ، بحث برانگیز است و بین کشورها متفاوت است. ما یک مدل ریاضی ساده از خطرات و مزایای واکسیناسیون اضطراری را برای یک فرد می سازیم و این را در سناریوی فرضی تصمیم گیری فردی بین استفاده اضطراری از واکسن Covid-19 بدون داده های ایمنی و اثربخشی اعمال می کنیم ، در مقابل انتظار برای اثربخشی وایمنی برای ایجادحتی با فرضیات مدل سازی محافظه کارانه و توزیع عدم اطمینان برای اثربخشی واکسن (میانگین انتظار = 17 ٪) و خطر جدی در مورد عوارض جانبی (میانگین انتظار = 0. 3 ٪) ، افراد پرخطر (به عنوان مثال کسانی که سالخورده هستند و با COVID-19 تماس دارند)بهتر است به جای انتظار برای اطلاعات بیشتر ، از "واکسن اضطراری" استفاده کنید (کاهش خطر مطلق برای مرگ و میر تا 2 ٪). مجوز اضطراری بسیار زود هنگام واکسن ها با وجود داده های بسیار محدود ممکن است استراتژی بهتر بهداشت عمومی در هنگام مواجهه با یک بیماری عفونی خطرناک در حال ظهور باشد.

معرفی

واکسیناسیون به ندرت اضطراری است. بیشتر کاندیداهای واکسن یک بیماری عفونی بومی و کاملاً خاص را هدف قرار می دهند. در این موارد ، زمان انجام یک کارآزمایی دقیق کاندیدای واکسن برای ایجاد واکسن ایمن و مؤثر قبل از ارائه برای استفاده معمول بالینی وجود دارد.

در حال ظهور بیماری های عفونی می تواند استثنائی از این قانون باشد. به عنوان مثال ، در گینه در سال 2016 و DRC 2017 است ، واکسن های ابولا هنوز هم در آزمایشات فاز 3 برای مبارزه با شیوع بیماری ابوآویروس (EVD) استفاده شده است. دلیل اخلاقی خطرات اجرای واکسن بود که ثابت نشده است که ایمن و مؤثر باشد ، از مزایای احتمالی محافظت در برابر یک بیماری عفونی بسیار کشنده 3 پیشی گرفته است. روش لیست استفاده از اضطراری WHO (EUL) ، که برای اولین بار در پاسخ به این تجربه EVD توسعه یافته است ، در مورد این تجارت 4 صریح است:

EUL یک روش ویژه برای واکسن های بدون مجوز ، داروها و تشخیص آزمایشگاهی در صورت وجود PHE [اورژانس بهداشت عمومی] است که ممکن است با توجه به این امر ، با توجهعوارض و/یا مرگ و میر بیماری و عدم یا کمبود درمان ، تشخیص/تشخیص یا پیشگیری

EUL همچنین استفاده اضطراری از یک نامزد واکسن را حتی زمانی که هنوز هیچ اطلاعات انسانی در مورد اثربخشی در دسترس نیست، تایید می کند.

اگر داده های اولیه انسانی که نشان دهنده اثربخشی واکسن مورد بررسی است در دسترس نباشد و اگر به زودی برای سایر واکسن هایی که همزمان ساخته می شوند در دسترس نباشد، WHO بررسی خواهد کرد که آیا غلبه شواهد از مطالعات غیر بالینی و انسانی اولیه، در نظر گرفتن داده های ایمنی زایی را توجیه می کند یا خیر. به عنوان یک جایگزین بالقوه که تصور می شود به طور منطقی اثربخشی بالینی را پیش بینی می کند.

پیمایش این ابهامات پیچیده است، زیرا معمولاً نه تنها در مورد نامزد واکسن بلکه در مورد خود بیماری عفونی در حال ظهور نیز کاربرد دارد: در مراحل اولیه شیوع، میزان مرگ و میر ناشی از عفونت، خطرات پیامدهای سلامتی درازمدت، عفونی بودن و حتی حالتث) انتقال می تواند نامشخص یا ناشناخته باشد 5،6. فردی که در چنین شرایطی واکسیناسیون اضطراری پیشنهاد می شود باید بین دو خطر بسیار نامشخص یکی را انتخاب کند: اینکه آیا در موقعیت خود، خطرات واکسن بیشتر است یا کمتر از خطر باقی ماندن در معرض بیماری.

برای سیاست گذارانی که در مورد مجوز استفاده اضطراری تصمیم می گیرند، سود/خطر برای فرد با خطرات و منافع در سطح جمعیت پیچیده تر می شود. یک تصمیم پیچیده این است که اگر واکسن مانع انتقال شود، استفاده زودتر از آن می تواند منجر به ایمنی بیشتر گله شود، بنابراین اندازه نهایی اپیدمی کاهش می یابد. دیگری خطر آسیب رساندن به اعتماد عمومی نسبت به کمپین های واکسیناسیون بعدی بیماری ها، و همچنین برنامه های واکسیناسیون بالقوه برای سایر بیماری ها، در صورتی که واکسن کمتر از آنچه انتظار می رفت، ایمن و مؤثر باشد، خواهد بود.

همه گیری COVID-19 این چالش ها را مورد توجه جهانی قرار داده است. شیوه های نظارتی بین کشورها برای صدور مجوز واکسن متفاوت بود. بسیاری از مناطق (به عنوان مثال ایالات متحده، بریتانیا، استرالیا، اروپا) نتایج آزمایش موقت فاز 3 را به عنوان کافی برای یک نامزد واکسن پذیرفتند، اما الزامات آنها متفاوت بود: برخی نیاز به مشاهده سیگنال اولیه کارایی در سراسر جمعیت داشتند، گاهی اوقات با یک آستانه. حداقل 50 درصد اثربخشی واکسن؛در حالی که دیگران به داده های اثربخشی و ایمنی به طور خاص برای زیرگروه های "اول در صف" برای مدیریت نیاز داشتند. هر دو China 11 و Russia 12 واکسن خود را به جمعیت خود یا برای فروش بین المللی قبل از در دسترس بودن نتایج فاز 3 ارائه کرده اند.

همه رویکردها ، چه پرخاشگرتر و چه محافظه کارانه تر ، بحث برانگیز است. اگرچه در حال حاضر بیشتر واکسن های نامزد داده های بالینی گسترده ای در دسترس هستند ، اما معضلات پیرامون استفاده اضطراری زنده مانده است. این موضوعات عبارتند از: چگونه باید تنظیم واکسن های موجود (یا برنامه های اصلاح شده از مدیریت واکسن موجود) را که برای مقابله با سویه های نوظهور Covid-19 پرداخت شده است ، درمان کند. چگونه می توان نامزدهای جدید واکسن را که ممکن است کاهش کمبود واکسن COVID-19 را کاهش دهد ، مستقر کرد. و بهترین رویکردها برای ایجاد سیاست برای بیماری های نوظهور در آینده چیست.

این چالش های تصمیم گیری تحت عدم اطمینان در پزشکی و بهداشت عمومی 13،14،15 مورد قدردانی است. معضل استفاده از واکسن اضطراری - خواه اکنون به دانش محدود عمل کنید ، یا منتظر بمانید تا اطلاعات بیشتری در دسترس باشد - مشابه مشکلات مربوط به اقتصاد بهداشت در ارزیابی ارزش اطلاعات بیشتر در تحقیقات پزشکی یا پشتیبانی از تصمیم گیری 16،17 است. اگرچه ارزیابی ریاضی از کلیه پیامدهای استفاده از واکسن اضطراری ممکن است غیرقابل تحمل باشد ، تجزیه و تحلیل های محدود به ریسک و فایده فرد می تواند آموزنده باشد: اگر افراد در صورت انتخاب برای واکسیناسیون اضطراری ، از مزایای یا آسیب قابل توجهی انتظار داشته باشند ، این استدلال به شدت برای یا در برابر آن ارائه می شود که در آن ارائه می شود. مقام اول

در این مقاله به این ارزیابی می پردازیم. ما ابتدا یک چارچوب ریاضی ساده از ریسک و فایده فردی را برای استفاده از واکسن می سازیم. سپس ما این را برای واکسیناسیون اضطراری برای همه گیر COVID-19 با استفاده از محدوده پارامتر اپیدمیولوژیک این بیماری همه گیر در کنار سوابق ایمنی و کارآیی واکسن تطبیق می دهیم. سپس مدل سازی ما سناریوی فردی را که در آن واکسیناسیون اضطراری برای COVID-19 ارائه می شود ، بررسی می کند ، جایی که نامزد واکسن نتایج اولیه دلگرم کننده ای را نشان داده است ، اما آزمایش فاز 3 در حال انجام است و داده های موقت هنوز در دسترس نیست. این وضعیت به ما امکان می دهد رویکردی مشابه آنچه در چین و روسیه استفاده می شود ، ارزیابی کنیم و مسلماً متفاوت از استفاده در اکثر کشورهای دیگر است.

مواد و روش ها

مدلی از ریسک خطر واکسن

ما از معادله زیر برای ارزیابی خطرات و مزایای یک فرد از واکسینه استفاده می کنیم:

$ $ شروع کنید text = text cdot text cdot text - text end$$

در جایی که P (i) احتمال عفونت است ، IFR میزان مرگ و میر عفونت است (یعنی ( متن )) ، VE اثربخشی واکسن است و Saer خطر جدی عوارض جانبی است. سه اصطلاح اول از نظر کاهش خطر مرگ و میر ناشی از این بیماری سود می برد. اصطلاح آخر باعث افزایش خطر افزایش یافته از طریق واکسیناسیون می شود. ابزار ( le 0 ) اگر هر یک از سه اصطلاح اول صفر باشد: نمی توان از واکسیناسیون بهره مند شد که مطمئناً فرد عفونت را به دست نمی آورد ، یا مطمئناً از عفونت نمی میرد ، یا جایی که واکسن مطمئناً محافظت نمی کندبشر

این معادله از دو طرفه ، سود خالص واکسیناسیون را دست کم می گیرد. اول ، بسیاری از عفونت ها (از جمله COVID-19) می توانند منجر به عوارض قابل توجهی شوند حتی که آنها را نمی کشند ، اما مزایای بالقوه از واکسیناسیون در جلوگیری از این عواقب دیگر گنجانده نشده است. دوم ، اکثریت زیادی از عوارض جانبی جدی در واکسن ها ، چه بالینی و چه تجربی ، کشنده نیستند ، اما معادله 1 این وقایع را معادل مرگ از این بیماری درمان می کند.

استفاده اضطراری

ما یک سناریوی ساده از یک فرد واکسن اضطراری را در نظر می گیریم که ایمنی و اثربخشی آنها در حال حاضر ناشناخته است ، اما متعاقباً کشف می شود. برای مشخصات ، این می تواند با شخصی که پس از انتشار نتایج فاز I/II (در اوت 2020) واکسن مانند Pfizer/Biontech ارائه می شود ، مطابقت داشته باشد ، اما قبل از داده های فاز III موقت (4 ماه بعد در ماه دسامبر). ما دو گزینه را مقایسه می کنیم:

1. 1. بروفرد واکسن را زودتر می گیرد و به دلیل عدم اطمینان از محافظت قبلی در برابر بیماری ، خطر نامشخصی را از واکسیناسیون به همراه دارد.
2. 2. صبر کنید. فرد منتظر داده های شرکت در مورد ایمنی و اثربخشی واکسن است و خطر نامشخصی از عدم مستعد ابتلا به این بیماری تا زمانی که این امر ایجاد شود ، وجود دارد.

ما اکنون معادله 1 را برای مقایسه "برو" در مقابل "صبر" سازگار می کنیم.

$ $ شروع کنید ext = widehat>_ <(t(e), t(k))>cdot widehat> cdot widehat> - widehat>پایان$$

اگر سودمندی مورد انتظار مثبت باشد، استفاده اضطراری بر انتظار برتری دارد و بالعکس. اولین تغییر این است که این معادله اکنون به جای محاسبه نقطه ای ریسک، یک پیش بینی را نشان می دهد. مطلوبیت مورد انتظار تابعی از مقادیر مورد انتظار P(I)، IFR، VE و SAER است. تغییر دوم، دقت بیشتر در مورد «احتمال عفونت» است: فردی که ترجیح می دهد واکسن اورژانسی را مصرف نکند، ترجیح می دهد منتظر واکسنی باشد که مطمئناً مطمئن و مؤثر است، تصمیم نمی گیرد که مستعد باقی بماند. برای عفونت دائمیبنابراین، خطر عفونت احتمال عفونت در فاصله زمانی بین زمانی که آنها می توانستند واکسن را به عنوان اورژانس مصرف کنند (t (e)) و زمانی که ایمنی و اثربخشی واکسن مشخص است (t (k)) است.(برای اختصار، این به سادگی "P(I)" خواهد بود).

این رویکرد نیز محافظه کارانه است. اگر واکسن به جای t (k) در t (e) مصرف شود، خطر عوارض جانبی جدی همچنان اعمال می شود. این خطر تنها جریمه استفاده اضطراری برای افرادی است که واکسن را در t (e) انتخاب می کنند، اما پس از آن (در t (k)) گزینه های بهتری نسبت به این واکسن در دسترس دارند.

کاربرد برای COVID-19

ما اکنون پارامتری از معادله 2 را در پرتو همه گیر COVID-19 در نظر می گیریم (جدول 1).

این همچنین به این معنی است که برای یک SAER معین، بازده حاشیه ای به افزایش VE بر حسب ناحیه (P(I)، IFR) که در آن واکسیناسیون مفید است، کاهش می یابد. مورد مرکزی، SAER = (10^) در یک نمودار کانتور با IFR و AR محدود به محدوده پارامترهای مربوط به COVID-19 نشان داده شده است: (0 le ext le 0. 4) ;(0 le ext le 0. 2) (شکل 2).

خطر-فایده واکسیناسیون اضطراری COVID-19

The model for risk benefit in emergency vaccination for COVID-19 is given in Fig. 3. Notably, even with conservative estimators for both VE and SAER, individuals subject to higher P(I) and IFR are expected to benefit from emergency vaccine use. Those at lower risk of infection (and death conditional on infection) are more likely to be harmed by emergency vaccination, but this expected harm is relatively low (at most (approx -0.003) , matching (>[widehat>_c]) ). In contrast, the benefit of those at greatest risk are much greater: at the extreme of P(I) = 0.4, IFR = 0.2, and with ‘conservative’ estimators for VE and SAER the expected utility is (approx 0.02) . As the units for utility is probability of survival, this amounts to an absolute mortality risk reduction of 2%, thus a number needed to vaccinate of (frac>حدود 50) .

با تخمین زنان خوش بینانه تر برای VE و SAER، واکسیناسیون اضطراری هم سود مورد انتظار بیشتر و هم احتمال سود خالص بیشتری را در محدوده P(I) و IFR ارائه می کند (به عنوان مثال در p(I) = 0. 4 و IFR = 0. 2، خطر مطلق. کاهش (تقریباً 0. 04) است). در نتیجه واکسیناسیون اضطراری برای افراد در طیف وسیع تری از مقادیر (P(I)، IFR) مفید است. سناریوهای مدل سازی برآوردگرهای محافظه کار برای VE در کنار انتظارات خوش بینانه برای SAER (و بالعکس) نتایجی را بین آنهایی که در شکل 3 نشان داده شده است، ارائه می دهد (شکل S1، اطلاعات تکمیلی).

احتمال سود مورد انتظار الگوی مشابهی با سود مورد انتظار ساده را نشان می دهد ، اگرچه آستانه های تجهیزات از نظر (P (I) ، IFR) پایین تر هستند ، به خصوص با برآوردگرهای "خوش بینانه" برای VE و SAER. این امر به توزیع های Saer بسیار ناچیز است که میانه یا مدال Saer از میانگین پایین تر است. بنابراین در مناطقی از سود مورد انتظار خنثی ، اکثر نمونه ها از ارزش مورد انتظار مثبت هستند و اقلیت در دم طولانی تر زیر صفر توزیع می شود.

بحث

تجزیه و تحلیل ریاضی ما نشان می دهد که حتی واکسن های نسبتاً ناکارآمد می توانند در شرایطی که خطر ابتلا به بیماری به اندازه کافی زیاد باشد ، سودمند باشد: سود 10 ٪ کاهش خطر از یک بیماری عفونی بسیار مسری و کشنده می تواند از خطرات واکسیناسیون بالاتر باشد ، حتی اگر اینها باشند (توسطاستانداردهای واکسن) نسبتاً عالی. ماهیت هیپربولیک روابط بین سود خالص و VE نیز به معنای این است که آستانه های سود خالص (از نظر P (i) و IFR) هنگام حرکت از VE از 0. 1 به 0. 2 از 0. 5 بیشتر می شوند. به 0. 9.

هنگامی که ما این مدل را برای واکسیناسیون اضطراری برای COVID-19 اعمال می کنیم ، "قمار" بر روی واکسن نامشخص می تواند شرط امن تر از پذیرش خطرات حساسیت طولانی مدت برای کسانی که در معرض خطر بالای COVID-19 قرار دارند. این نتیجه با وجود یک رویکرد بسیار محافظه کارانه در ارزیابی خطرات و مزایا و با انتظارات محافظه کارانه از ایمنی و اثربخشی واکسن اضطراری رخ می دهد. با انتظارات خوش بینانه تر ، هم میزان سود و هم دامنه (P (i) ، IFR) که در آن انتظار می رود واکسیناسیون اضطراری سودمند باشد.

مدل ما فرضیات ساده ای را ایجاد می کند. ما با وجود افراد مسن (IFR بیشتر) که اغلب پاسخ های واکسن کمتری را در اختیار شما قرار می دهد ، هیچ تعامل بین متغیرها را فرض نمی کنیم."ابزار" یک فرد ممکن است به سادگی کاهش خطر مرگ و میر نباشد: افراد ممکن است وزن خاصی را در حالت های بهداشتی خاص قرار دهند که ممکن است کم و بیش ناشی از بیماری یا واکسیناسیون باشد. ما همچنین هزینه های نسبتاً جزئی واکسیناسیون و عفونت را نادیده می گیریم ، مانند ناراحتی در واکسیناسیون ، درد تزریق یا عفونت که به بیماری خفیف و بهبودی کامل می بخشد.

سناریوی مدل سازی ما یک سناریوی بسیار ساده "عکس فوری" است ، بنابراین بسیاری از پویایی ها را که می توانند در استفاده از واکسن اضطراری در یک بیماری همه گیر در حال تحول شرکت کنند ، غفلت کنید. نمونه هایی از این موارد عبارتند از: (1) نتایج برای افرادی که از واکسیناسیون اضطراری پیش می روند ، ممکن است داده های مشاهده ای را برای بهبود تخمین های اولیه اثربخشی واکسن و ایمنی برای کسانی که متعاقباً تصمیم می گیرند تولید کنند.(2) IFR و P (i) نه تنها ممکن است نامشخص باشد بلکه غیر ثابت است (به عنوان مثال انواع جدید یا پیشرفت های درمانی ممکن است پدیدار شود).(3) P (i) خود ممکن است نسبت به چگونگی واکسیناسیون اضطراری و پذیرفته شده حساس باشد.

مدل ما برای COVID-19 بسیاری از نامزدهای واکسن را که به طور موازی توسعه می یابند ، به حساب نمی آورد. اگرچه مدل ما نسبت به فردی که منتظر امنیت و اثربخشی واکسن اضطراری است یا در دسترس بودن واکسن اثبات شده دیگر بی تفاوت است ، بی تفاوت است ، اما ما خطر احتمالی "تداخل واکسن واکسن" 23 را الگوبرداری نمی کنیم. استفاده اضطراری از یک واکسن نسبتاً ناکارآمد می تواند حفاظتی را که فرد از آن به دست می آورد ، به خطر بیاندازد ، واکسن مؤثرتر را بدست می آورد.

بسیار مهم تر مدل ما امکان تقویت وابسته به واکسن بیماری (VDE) 30،31 را ندارد. به راحتی ، این را می توان به عنوان یک VE که کمتر از صفر است تصور کرد. مدل سازی این امر به ویژه پیچیده است زیرا احتمال انتظار و درجه VDE به طور کلی یا در یک سناریوی خاص بسیار ضعیف است. با این حال ، این ریسک فقط از نظر کیفی نتایج را تغییر می دهد وقتی که بسیار زیاد باشد ، VE مورد انتظار به مقادیر بسیار کم می رسد. در مدل محافظه کارانه ، بالاترین ریسک افراد فقط در انتظار واکسیناسیون اضطراری در صورتی که اثربخشی واکسن مورد انتظار ( تقریبی 0. 04 ) یا کمتر باشد ، از سود خودداری می کنند.

باید با استفاده از مدل هایی مانند اینها محتاط باشید تا تصمیم گیری های فردی را در مورد استفاده اضطراری راهنمایی کند. به عنوان مثال ، اگرچه سن مهمترین پیش بینی کننده COVID-19 IFR است ، اما IFR یک فرد خاص نیز به تعدادی از عوامل دیگر 32،33،34 بستگی دارد. به همین ترتیب ، P (i) یک فرد به زمان باقی مانده تا زمان تاسیس ایمنی و اثربخشی بستگی دارد ، بروز در محیط آنها (که می تواند در این زمان تغییر کند) و رفتار خودشان. ارزیابی همه چالش برانگیز است.

دو تفسیر نادرست برای محافظت در برابر آن مهم است. اولین مورد این است که مدل سازی ما نسبت های زیادی از فضای پارامتر (P (i) ، IFR) را نشان می دهد که از استفاده اضطراری استفاده می کند ، اما این به معنای بیشتر افراد در یک جمعیت نیست که از آن بهره مند شوند. هر دو P (i) و IFR توزیع های بسیار ناچیزی در بین افراد هستند: اگرچه برخی خود را در "گوشه بالا سمت راست" (به عنوان مثال افراد سالخورده با تماس خانگی عفونی) می یابند ، اما بیشتر آنها را به سمت چپ پایین می بینند. P (I) از 1 ٪ در محدوده تخمین های سروونولیون بیش از 3 ماه در کشورهایی با بیماری همه گیر کنترل نشده است. IFR به طور کلی فقط در افراد بالای 60 سالگی بیش از 1 ٪ شروع می شود. تا آنجا که مدل ما حاکی از توصیه ای برای استفاده اضطراری است ، فقط در مورد کسری از جمعیت در معرض خطر بالا ، مشابه مواردی که قبلاً به عنوان بالاترین اولویت برای واکسیناسیون در بیشتر استراتژی های استقرار واکسیناسیون ارزیابی شده اند ، صدق می کند.

دوم این است که افراد مدل ما ارزیابی می کنند که از واکسیناسیون اضطراری بهره مند نمی شوند نیز از واکسیناسیون غیر اضطراری سود نمی برد. مدل ما تنها فایده محافظت کوتاه مدت بالقوه (به عنوان مثال فاصله بین داده های فاز 2 و فاز 3 موقت) را در زمینه عدم اطمینان در اطراف VE و SAER در نظر می گیرد. برای استفاده از غیر اضطراری ، VE و SAER بسیار بهتر شناخته می شوند ، و میزان ریسک و فایده کلی نیاز به در نظر گرفتن مدت زمان بسیار طولانی تر (که ممکن است مادام العمر باشد) ، احتمال عفونت در این دوره بسیار طولانی تر است ، و آنIFR یک فرد با افزایش سن افزایش می یابد. مدل ما در مورد این سناریو صدق نمی کند.

مدل ما فقط ریسک و فایده را برای فرد ارزیابی می کند ، و بنابراین عوامل سطح جمعیت مانند پتانسیل جبران خطر ، ایمنی گله یا پتانسیل استفاده اضطراری برای تقویت یا تضعیف اعتماد به نفس عمومی در واکسیناسیون را شامل نمی شود. این عوامل برای سیاست گذاران مهم است که در مورد مجاز به استفاده از اضطراری مجاز به استفاده از اضطراری باشند ، اما ارزیابی و وزن آنها در کنار مزایای سطح فردی برای برآورد سیاست بهینه اجتماعی دشوار است. ما امیدواریم که از نظر ریاضی بیان خطر و مزایای افراد بتواند این تصمیمات دشوار را آگاه کند. در مواجهه با آن ، سود قابل توجه مورد انتظار در سطح فردی برای افراد در معرض خطر زیاد برای پیشی گرفتن از این سودها به مقدار زیادی نیاز دارد.

تجزیه و تحلیل ریاضی ما تأکید می کند که کاهش ریسک می تواند شامل معاوضه باشد و محاسبه را نمی توان صرفاً در شرایط کیفی «غیر/ایمن» یا «در/موثر» انجام داد. هنگامی که فرد با خطر کمی برای ابتلا به بیماری خفیف مواجه است، مزایای واکسیناسیون ممکن است ارزش خطرات دور از دسترس را نداشته باشد. عکس آن نیز صادق است: اگر با احتمال بالای عفونت توسط یک پاتوژن بسیار کشنده مواجه شوید، واکسنی که "بی اثر" است (به عنوان مثال VE بسیار کمتر از 50٪) و - طبق استانداردهای واکسن - بسیار "ناامن" (مثلاًSAER 1٪ هنوز هم می تواند بهتر از هیچ باشد.

ما همچنین متذکر می شویم که منطق آستانه کارایی 50٪ مشکوک به نظر می رسد. نه تنها یک واکسن فرضی (مثلاً) با کارایی 15 درصد و یک پروفایل ایمنی معقول برای بسیاری از افراد بهتر از هیچ است، بلکه چنین آستانه ای اکثریت عمده پیشگیری اولیه و ثانویه را در صورتی که در مورد بیماری های غیرواگیر به کار رود رد می کند.: در بین بسیاری از مثال ها، کاهش خطر داروهای ضد فشار خون برای بیماری عروق کرونر قلب و سکته مغزی به ترتیب (حدود 20\%) و (حدود 40\%) است، داروی استاتین در بیماری های قلبی عروقی (تقریباً25\%) 35 و آسپرین (حدود 20\%) 36 برای پیشگیری ثانویه از بیماری عروقی. همه این داروها همچنین دارای خطرات قابل توجهی از عوارض جانبی هستند: برای مثال، در هر سال مصرف آسپرین، (حدود 0. 1\%) خونریزی های عمده گوارشی 37 .

COVID-19 آخرین بیماری همه گیر نخواهد بود. موفقیت توسعه واکسن کووید-19 پتانسیل استقرار سریع واکسن را برای محافظت از جمعیت جهانی از واکسن بعدی نشان می دهد. برای این بیماری همه گیر، جدول های زمانی آزمایش ها تقریباً با زمان بندی تولید و تدارکات مطابقت داشت. کمبود جهانی واکسن برای واکسن ها تا مدت ها پس از پایان کارآزمایی های بالینی ادامه خواهد داشت. تولید و استقرار امیدواریم از هم اکنون تا همه گیری بعدی بهبود بیشتری پیدا کند. اگر این کار را انجام دهند، داده ها و تصمیم گیری ممکن است به مرحله محدودکننده سرعت برای استقرار واکسن تبدیل شود.

تعدادی پیشنهاد برای سریع تر کردن این مرحله وجود دارد، از اتخاذ طرح آزمایشی تطبیقی بهینه 38، تا "پیش موقعیت" کار پیش بالینی مرتبط قبل از ظهور یک بیماری عفونی جدید 39، تا استفاده از آزمایش های چالش انسانیبرای یافتن سریع علائم اولیه اثربخشی 38،40. یکی دیگر از مزایای قابل توجه آزمایشات چالش انسانی، پتانسیل سریع برای تشخیص افزایش واکسن بیماری است.

کار ما نشان می دهد که یک خط تحقیقاتی تکمیلی بهبود تصمیم گیری در جایی که عدم قطعیت باقی است - اینکه آیا یک موقعیت معین مستلزم اقدام عجولانه یا انتظار هوشیارانه است. پلتفرم های پیش بینی 41، «ابر پیش بینی کنندگان» و بازارها همگی در پاسخ به داده های پیش بالینی واکسن کووید-19 تغییر کردند، به این معنی که از این اطلاعات برای پیش بینی اینکه آیا نامزدهای خاص واکسن در نهایت مؤثر واقع می شوند استفاده می شد. تلاش برای این پیش بینی ها به طور صریح، و ارزیابی دقت و قابلیت اطمینان آنها می تواند کمک تصمیم گیری مهمی برای سیاست استفاده اضطراری در شرایط عدم اطمینان باشد.

یکی از اهداف کلیدی برای کمک به این قابلیت، که هنوز پیشگام است، رویکردهایی برای یافتن «نرخ های پایه» عمومی برای واکسن ها است: به عنوان مثال. یک کاندید واکسن تا چه اندازه می تواند نتایج خاصی را از مطالعات فاز 2 (یا فاز 1) ثابت کند. خطر معمول تحریک VDE توسط یک نامزد واکسن چیست؟اینکه آیا یک روش واکسن بیشتر یا کمتر از بقیه مؤثر است و غیره.

در نهایت، مدل سازی ما تاکید می کند که عدم قطعیت ممکن است همیشه تاخیر را توجیه نکند.«قمار روی یک واکسن اثبات نشده» ممکن است برای یک فرد مطمئن تر از «قمار کردن روی آلوده نشدن در زمان انتظار برای اثبات واکسن» باشد. در COVID-19، هزینه دومی می تواند بسیار زیاد باشد - در نهایت خطر، خطر مرگ مطلق 1-4٪. عامل اصلی این نتایج این است که واکسن ها، حتی واکسن های تجربی، بسیار ایمن هستند. مستعد ماندن در برابر COVID-19، برای برخی، بسیار خطرناک است. با بهره مندی از آینده نگری، تأخیر در تجویز واکسن ها که متعاقباً ایمن و مؤثر نشان داده شد، به قیمت جان انسان ها تمام شد. کار ما نشان می دهد که همین می توانست از قبل شناسایی شده باشد.

در دسترس بودن داده ها

همه کدهای تجزیه و تحلیل و تولید شکل در: https://github. com/gjlewis37/EUAVax/ موجود است.

منابع

1. Gsell، P.-S. و همکارانواکسیناسیون حلقه با rVSV-ZEBOV تحت دسترسی گسترده در پاسخ به شیوع بیماری ویروس ابولا در گینه، 2016: گزارش عملیاتی و ایمنی واکسن. عفونت لانستدیس17، 1276-1284 (2017). مقاله Google Scholar
2. واکسن Maxmen، A. Ebola برای استفاده در شیوع مداوم تایید شده است. طبیعت https://doi. org/10. 1038/nature. 2017. 22024 (2017). ArticlePubMedGoogle Scholar
3. اسمیت، ام. جی.، اوجوه، اس.، کاتز، آر و آپشور، R. E. مجوز استفاده اضطراری برای واکسن های کووید-19: درس هایی از ابولا. Lancet 396، 1707 1709 (2020). ArticleCASGoogle Scholar
4. سازمان بهداشت جهانی. روش جدید فهرست استفاده اضطراری (EUL) (سوئیس، ژنو، 2020).
5. Cummings ، L. بیماری های عفونی در حال ظهور: مقابله با عدم اطمینان. استدلال 23 ، 171-188 (2009). Articlegoogle Scholar
6. Degeling ، C. ، Gilbert ، G. ، Tambyah ، P. ، Johnson ، J. & Lysaght ، T. One Health and Zoonotic در سنگاپور و استرالیا: بررسی رژیم های مختلف احتیاط در تصمیم گیری شیوع. اخلاق بهداشت عمومی 13 ، 69-81 (2020). Articlegoogle Scholar
7. Moore ، S. ، Hill ، E. M. ، Dyson ، L. ، Tildesley ، M. & Keeling ، M. J. مدل سازی استراتژی واکسیناسیون بهینه برای SARS-COV-2 در انگلستان. MEDRXIV (2020).
8. Thorp ، H. H. عجله خطرناکی برای واکسن ها. Science 369 ، 885-885. https://doi. org/10. 1126/science. abe3147 (2020). ArticleadscaspubmedGoogle Scholar
9. Goodman ، J. L. & Borio ، L. پیدا کردن درمان های مؤثر برای COVID-19: یکپارچگی علمی و اعتماد به نفس عمومی در زمان بحران. جاما 323 ، 1899-1900. https://doi. org/10. 1001/jama. 2020. 6434 (2020). ArticleCaspubMedGoogle Scholar
10. جانسون ، سخنرانی نخست وزیر به مجمع عمومی سازمان ملل: 26 سپتامبر 2020. (2020).
11. Cyranoski ، D. چه چیزی برای استقرار واکسن Covid سریع چین برای این بیماری همه گیر است. طبیعت 586 ، 343-344 (2020). ArticleadScasgoogle Scholar
12. Burki ، T. K. واکسن روسیه برای Covid-19. Lancet Respir. مد8 ، E8 5-E86 (2020). ArticleCasgoogle Scholar
13. موسسه پزشکی. تصمیمات زیست محیطی در مواجهه با عدم اطمینان (آکادمی های ملی پرس ، واشنگتن ، D. C. ، 2013).
14. برگر ، L. و همکاران. عدم اطمینان و تصمیم گیری در طول بحران: چگونه می توان در زمینه COVID-19 تصمیمات سیاسی گرفت؟دانشگاهشیکاگو ، بکر فریدمن Inst. برای Econکارpap.(2020).
15. Helou ، M. A. ، Dizgranados ، D. ، Ryan ، M. S. & Cyrus ، J. W. عدم اطمینان در تصمیم گیری در پزشکی: یک بررسی Scoping و تجزیه و تحلیل موضوعی از مدل های مفهومی. ACADمدJ. Assoc. صبح. مدکول95 ، 157 (2020). Articlegoogle Scholar
16. Fenwick ، E. et al. ارزش تجزیه و تحلیل اطلاعات برای تصمیمات تحقیق-مقدمه: گزارش 1 از ارزش ISPOR تجزیه و تحلیل اطلاعات در حال ظهور کارگروه خوب. سلامت ارزش 23 ، 139-150 (2020). Articlegoogle Scholar
17. Oostenbrink ، J. B. ، Al ، M. J. ، Oppe ، M. & Rutten-Van Mölken ، M. P. ارزش انتظار می رود اطلاعات کامل: یک نمونه تجربی کاهش عدم اطمینان تصمیم با انجام تحقیقات اضافی. سلامت ارزش 11 ، 1070-1080 (2008). Articlegoogle Scholar
18. سازمان بهداشت جهانی. داشبورد اضطراری WHO: نیوزیلند.(2021).
19. شاه ، ک. ، ساکسنا ، D. و ماوالانکار ، D. میزان حمله ثانویه Covid-19 در تماس های خانگی: بررسی سیستماتیک. QJM: int. J. Med. 113 ، 841-850 (2020). ArticleCasgoogle Scholar
20. Brazeau ، N. et al. گزارش 34: نسبت مرگ و میر عفونت COVID-19: تخمین از شیوع شیوع.(2020).
21. Johnson ، R. A. ، Rid ، A. ، Emanuel ، E. & Wendler ، D. خطرات تحقیق فاز اول با شرکت کنندگان سالم: یک بررسی منظم. کلینیکمحاکمات 13 ، 149-160 (2016). Articlegoogle Scholar
22. Kumar ، R. & Bus ، E. A. کاهش مربوط به سن در ایمنی: پیامدهای پاسخگویی به واکسن. کارشناس. روحانی واکسین. 7 ، 467-479 (2008). Articlegoogle Scholar
23. Smith ، D. J. ، Forrest ، S. ، Ackley ، D. H. & Perelson ، A. S. اثربخشی متغیر واکسیناسیون آنفلوانزا سالانه. پروکناتلACADعلمی96 ، 14001 14006 (1999). ArticleadScasgoogle Scholar
24. Polack ، F. P. et al. ایمنی و اثربخشی واکسن mRNA COVID-19 BNT162B2. نیو انگلJ. Med. 383 ، 2603 2615 https://doi. org/10. 1056/nejmoa2034577 (2020). ArticleCaspubMedGoogle Scholar
25. مدرننامزد واکسن COVID-19 Modea در اولین تجزیه و تحلیل موقت از مطالعه فاز 3 Cove ، نقطه پایانی کارآیی اصلی خود را برآورده می کند.(2020).
26. Voysey ، M. et al. ایمنی و اثربخشی واکسن Chadox1 NCOV-19 (AZD1222) در برابر SARS-COV-2: تجزیه و تحلیل موقت از چهار کارآزمایی کنترل شده تصادفی در برزیل ، آفریقای جنوبی و انگلیس. Lancet 397 ، 99 111 (2020). Articlegoogle Scholar
27. ماهراواکسن Coronavirus - خلاصه هفتگی گزارش کارت زرد: به روز شده در 24 ژوئن 2021. (2021).
28. Shimabukuro ، T. Covid-19 به روزرسانی های ایمنی واکسن. کمیته مشورتی شیوه های ایمن سازی (ACIP) ، 23 ژوئن 2021. (2021).
29. Wong ، C. H. ، Siah ، K. W. & Lo ، A. W. تخمین میزان موفقیت آزمایش بالینی و پارامترهای مرتبط. زیست شناسی 20 ، 273-2286. https://doi. org/10. 1093/biostatistics/kxx069 (2018). ArticleMathscinetPubmed CentralGoogle Scholar
30. Huisman ، W. ، Martina ، B. ، Rimmelzwaan ، G. ، Gruters ، R. & Osterhaus ، A. افزایش واکسن ناشی از عفونت های ویروسی. واکسن 27 ، 505-512 (2009). ArticleCasgoogle Scholar
31. Lee ، W. S. ، Wheatley ، A. K. ، Kent ، S. J. & Dekosky ، B. J. افزایش وابسته به آنتی بادی و واکسن ها و روشهای درمانی SARS-COV-2. نات. میکروبیول5 ، 1185 1191 (2020). ArticleCasgoogle Scholar
32. Bhopal ، S. S. & Bhopal ، R. دیفرانسیل جنسی در مرگ و میر Covid-19 به طور قابل توجهی با توجه به سن متفاوت است. Lancet 396 ، 532-553 (2020). ArticleCasgoogle Scholar
33. Golestaneh ، L. et al. انجمن مرگ و میر نژاد و Covid-19. eclinicalmedicine 25 ، 100455 (2020). Articlegoogle Scholar
34. Ssentongo ، P. ، Ssentongo ، A. E. ، Heilbru ، E. S. ، Ba ، D. M. & Chinchilli ، V. M. انجمن بیماری های قلبی عروقی و 10 بیماری دیگر از قبل موجود با مرگ و میر Covid-19: یک بررسی منظم و متاآنالیز. PLOS ONE 15 ، E0238215 (2020). ArticleCasgoogle Scholar
35. Yebyo ، H. G. ، Aschma ، H. E. ، Kaufma ، M. & Puhan ، M. آزمایشات تصادفی با 94،283 شرکت کننده. صبح. Heart J. 210 ، 18-28 (2019). ArticleCasgoogle Scholar
36. Baigent ، C. et al. آسپیرین در پیشگیری اولیه و ثانویه از بیماری عروقی: متاآنالیز مشترک داده های شرکت کننده در مورد آزمایشات تصادفی. Lancet 373 ، 1849-1860 (2009). Articlegoogle Scholar
37. McQuaid ، K. R. & Laine ، L. بررسی سیستماتیک و متاآنالیز عوارض جانبی آسپرین و کلوپیدوگرل با دوز کم در آزمایشات کنترل شده تصادفی. صبح. J. Med. 119 ، 624-638 (2006). ArticleCasgoogle Scholar
38. بری ، D. A. و همکاران. تجزیه و تحلیل هزینه/سود از طرح های کارآزمایی بالینی برای نامزدهای واکسن COVID-19. PLOS ONE 15 ، E0244418 (2020). ArticleCasgoogle Scholar
39. والاس-ولز ، D. ما تمام مدت واکسن داشتیم.(2020).
40. Eyal ، N. ، Lipsitch ، M. & Smith ، P. G. مطالعات چالش انسانی برای تسریع در مجوز واکسن کروناویروس. J. Infect. dis. 221 ، 1752-1756 (2020). ArticleCasgoogle Scholar
41. متاكولوسواکسن Covid-19 در سال 2020 به 10K افراد اداره می شود؟(2020).

سپاسگزاریها

با تشکر از جان براونر ، جوناس ساندبرینک ، اووین ایوانز ، هانا کیم ، نیکوس بوس ، سوفی رز ، دیوید مانهایم و لینچان ژانگ به دلیل تفسیر مفید و بحث.

اطلاعات نویسنده

نویسندگان و وابستگی ها

1. گروه جانورشناسی ، دانشگاه آکسفورد ، آکسفورد ، OX1 3SZ ، انگلستان گرگوری لوئیس و مایکل بونسال